Rauch Tibor - Varga Máté - Hoffmann Gyula: Fejlődésbiológia II. Epigenetika és fejlődési mintázatképzés (Pécs, 2014)
III. A génkifejeződés szabályozása 2. - III.1. DNS-metiláció és génaktivitás
A gén kifejeződés szabályozása 2. III. A GÉNKIFEJEZŐDÉS SZABÁLYOZÁSA 2. (Bajusz Izabella, Kosztolányi György, Stranczinger Szilvia, Mátrai Róbert, Schipp Renáta, Mátics Róbert, Kocsis Marianna, Rauch Tibor) III. 1. DNS-METILÁCIÓ ÉS GÉNAKTI VITÁS A gerincesek DNS-ére jellemző egy különleges epigenetikus modifikáció, a citozin metilációja. A DNS metiláltsága kizárólag az 5-metilcitozin (mC) jelenlétével kapcsolatos az 5’-CpG-3’ szekvenciákban. Emlős sejtekben - az embrionális élet egy szakaszát leszámítva - a CpG bázispárok C nukleotidjainak 60-90 %-a metilált. A CpG bázispárokból sokkal kevesebb van a genomban, mint várható lenne, ami minden bizonnyal annak köszönhető, hogy a mC nagyon könnyen timinné alakul, vagyis könnyen mutálódik, így ellene bizonyos szelekciós nyomás van (ez ellen a változás ellen, lévén a timin természetes DNS-alkotórész, a genom védtelen). A CpG szekvenciák csakis bizonyos helyeken, az ún. CpG szigetekben gyakoriak, amelyeknek hossza átlagosan 1 kb, és az emlős „háztartási” génekhez, azok 5’ végéhez kötődnek, és itt nem történik metiláció. A szövetspecifikus gének csakis ott demetilálódnak, ahol kifejeződnek, így egy felnőtt egyedben ugyanaz a gén metilált és metilálatlan állapotban is jelen van. A promoter régió alulmetilezettsége és a transzkripciós aktivitás egybeesést mutat a szervezetben. Általánosan elfogadott az a nézet, hogy a fejlődés során a metilációnak szerepe van a génexpresszió szabályozásában. Újabban fontosnak gondolják szerepét abban, hogy a nagy komplexitású genomok „átírási alapzaját” - azaz gátolt gének ritka kibújását a gátlás alól - csökkentse, ami nagy génszámoknál veszélyeztetheti a sejt funkcióképességét, különösen a fejlődés fontos fázisaiban. (A metilációnak az alapzajt csökkentő hatására vezetik vissza az emlősök génszámának növekedését is, Id.: 1.1.4). Egy másik, előbbivel egymást nem kizáró elmélet szerint a metiláció eredeti funkciója bizonyos transzpozonok elleni védekezés volt, ugyanis sok transzpozon metilációja azok mozgását meggátolja. Meggondolva, hogy az emberi genom pl. 35%-ban tartalmaz transzpozonokat, és hogy bizonyos transzpozonok metilációs mintázata függ attól, hogy apai, vagy anyai eredetű kromoszómákon helyezkednek el (imprintingjük van, lásd később), nagyon is elfogadhatónak tűnik a metiláció és a transzpozonok elméleti szinten egyre inkább felmerülő összekapcsolása. Bármi legyen is a szerepe a metilációnak, bizonyos, hogy fontos a fejlődésben: amikor a metilcitozin-mintázatot fenntartó DNS-metiltranszferáz enzimet kódoló génre deficiens egereket hoztak létre, azok korai embrióként elpusztultak. A metiláció szerepe mellett szól az is, hogy veszélyei ellenére (lásd előbb) a CpG szigetek fennmaradtak. A metilált citozinok pontos mintázata sejttípusokként és fejlődési szakaszonként változik (III. 1. ábra). Példaként említjük, hogy a DNS metiláció csaknem teljesen megszűnik (bizonyos gének megőrzik annak a jelét, hogy a szülői genomban metiláltak voltak, és mintázatuk 103