Rauch Tibor - Varga Máté - Hoffmann Gyula: Fejlődésbiológia II. Epigenetika és fejlődési mintázatképzés (Pécs, 2014)
IV. A sejtek kommunikációja és kölcsönhatásai, jelátviteli folyamatok. Jelátvitel és sejthalál
A sejtek kommunikációja és kölcsönhatásai ganellumban kiválasztva), és csak a megfelelő időben aktiválódik. A szignál „kikapcsolása” történhet lebontásával, kiválasztásával, molekuláris módosításával (klasszikus példa: kináz stimulálja a jelet, foszfátcsoporttal történő kovalens módosítással, foszfodiészteráz vagy foszfatáz kikapcsolja) A jelátviteli folyamatok lefolyása a különböző sejtekben hasonló mintázatot mutat, a fő lépések a következők: 1. a jelmolekula aktiválja a specifikus receptorokat, amelyek legtöbbször fehérjék (percepció). 2. a szignál bejut a sejtbe a receptor közreműködésével (transzmisszió) 3. az „üzenet” továbbadódik jelátviteli molekulák egy sorának, amelyeket összességében szignálkaszkádnak, vagy másodlagos messengereknek neveznek. A létrejött másodlagos messenger molekulák közvetítik a jelet a sejt belsejébe (jelátvitel vagy szignáltranszdukció) 4. a sejt a jelnek megfelelő választ generál (response), a génkifejeződés megváltozásának, ritkábban a citoplazmában lezajló folyamat formájában (pl. a glikogén anyagcsere szabályozásánál). A jelűt fehérjekomponensei között a kölcsönhatások fehérjedoménekkel valósul meg (SH3 stb.; X fejezet). A sejt belsejében a jel általában nem egyszerűen halad tovább, hanem számos mechanizmusnak köszönhetően felerősödik, amplifikálódik. Jelamplifikációt okozhat például egy receptor, ami több G-fehérjét aktivál, egy fehérje, ami sok másodlagos messengert termel, vagy egy aktivált enzim, ami több célfehérjét foszforilál vagy több szubsztrátot képes átalakítani. A jelet azonban nemcsak létrehozni, felerősíteni, hanem egy adott pillanatban terminálni is kell. Ha ez a termináció nem következik be a sejt érzéketlenné válik az új jelekre, tartósan aktív állapotba kerül, legrosszabb esetben pedig szabályozhatatlanná válik a sejtosztódás, ami kóros elváltozásokhoz vezethet (pl. daganatképződés). Ilyen jelterminációs folyamat lehet például a foszforilált fehéijék defoszforilálása, a cAMP lebontása, a G-fehérjéhez kötött GTP hidrolízise. A könnyebb érthetőség kedvéért a jelátviteli utakat izoláltan, önálló rendszerekként szokták bemutatni, a valóságban azonban ezek a jelátviteli utak szoros kapcsolatban vannak egymással, számos ponton érintkeznek, átkapcsolnak, jelátviteli hálózatokat hoznak létre. Léteznek az úgynevezett divergáló utak, ahol egy jelmolekuláról kiinduló jelpályák különböző célfehérjéket aktiválnak és az úgynevezett konvergáló utak, ahol a különböző jelpályák ugyanazon a célfehéijén végződnek, mint arra a X.3. fejezetben példákat is látunk. Mivel egy útvonalban több gén is van, így első lépésben komplementációs analízissel és/vagy térképezéssel külön kell választani a különböző gének alléljait. Genetikai elemzéssel, ún. episztázis analízissel aztán az azonosított jelátviteli gének útvonalakká rendezhetők. Bizonyos esetekben a jelátviteli utak különböző folyamatokban való részvétele, és a molekuláris szintű kapcsolódások, átfedések miatt előfordulhat, hogy különböző ligandok ugyanabban a sejtben hasonló fenotípusos változást eredményeznek, ez a redundancia jelensége. Endotél sejtekben mind a VEGF (vaszkuláris-endoteliális növekedési faktor) mind az FGF (fibroblaszt növekedési faktor) a Raf fehérje aktivációján keresztül angiogenezist indukál. Pleiotrópia esetén ugyanaz a ligand különböző sejttípusokban más és más választ vált ki. A TGF-ß ligand például egyes vérsejt-prekurzorokban dififerenciációt míg másokban proliferációt eredményez. A jelenség hátterében az állhat, hogy a ligand által aktivált utak sejttípustól függően különböző célfehérjéken végződve eltérő génexpressziót eredményezhetnek. 172 I